亦敌亦友:被误解的细菌

17-03-12

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亦敌亦友:被误解的细菌

在细菌的世界里求生,其法则并不是简单的与之为敌,而是学会如何与之共生。

“消炎药”不是万能的

最初,我选择北京协和医院感染内科主任医师刘正印作为采访对象,是出于一个写作者最直接的诉求:如果我们要去了解细菌,那么自然应当寻找一位直接与细菌交锋的大夫。而资料显示,“感染”是指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入人体所引起的局部组织和全身性炎症反应。感染内科大夫所做的,正是消灭包括细菌在内的各种微生物病原体。然而,从个人求医的经历来看,感染内科似乎显得相当陌生和遥远。什么样的病人才会去寻求这个科室大夫的帮助呢?
刘正印从一开始就纠正了我这个褊狭的想法。“你看过发烧吗?”他問我,“所有的发烧几乎都是先看感染科。只不过2003年‘非典’以后,为了防范突发的呼吸道传染,国家明令医院设立专门的部门来进行筛查,所以才有了发热门诊这一称呼。”
刘正印的诊室会出现各种病人:胳膊因感染而肿胀的癌症病人、因腰椎被感染而曾经不得不拄上双拐的病人、肺结核病人……然而正像他事前提醒我的一样,如果在人体中寻找和击毙病原体是一场缉凶,那么绝大多数时候,他所面对的“凶案”现场是单调而模糊的——发热待查。如果你的“发烧”持续不退,且发热门诊无法找到原因,那么你可能就会出现在这个诊室里。

北京协和医院感染内科主任医师刘正印
当每个人因最熟悉的疾病“发烧”而与感染内科大夫相遇时,我惊讶地发现,诊疗的过程首先发生的很可能是一条公众“常识”和医学知识的交锋:发烧到底要不要吃“消炎药”?
一位高中生模样的男生是由父亲和母亲一起领来的。他长期出现早晨37.2摄氏度的发热,但并无其他不适。刘正印看了一家人带来的化验单,很快做出了判断:“都是正常的。”
他对疑惑的一家人解释说:“一般我们认为,体温37.4摄氏度以上才是发烧,同时我们还需要化验结果的支持,因为人与人之间存在基础体温的个体差异。”
他指着化验单进一步解释说:“从化验结果来看,我们主要看几个重要指标:一个是血沉(ESR,将抗凝血放入血沉管中垂直静置,红细胞由于密度较大而下沉。红细胞在第一小时末下沉的距离表示红细胞的沉降速度,称为红细胞沉降率,即血沉),它是反映体内是否有疾病的最简单的指标。但血沉对诊断感染性疾病的意义不大,所以还要看血常规。如果你有细菌性的感染,那么血液里白细胞和中性粒细胞的数量会超标。此外,我们还有一项C-反应蛋白指标,当身体被细菌感染,或者受到损伤有炎症的时候,这个蛋白的浓度也会提高。而你的所有这些指标都是正常的。”

持续低热又作何解释?病史显示,患者出现低热之前曾患有鼻窦炎和咽喉炎。刘正印告诉一家人,现在的发热是“感染后低热状态”,或者叫“功能性低热”。“我们人脑中有一个下丘脑体温调节中枢,在你生病的时候,它会把你的体温调上去,但当你病好以后,它恢复到正常水平可能需要一段时间。这是一种植物神经功能紊乱的现象,是可以自愈的,不需要进行任何治疗。我们曾经有同样的病人,持续五年低热,突然有一天就彻底恢复正常了。
听到医生这么说,男孩忧心忡忡的父母显得既欣慰又满怀疑惑。刘正印反复强调,男生所能做的就是照常生活、加强体育锻炼,等待自愈,但做母亲的最终还是忍不住发出了那个诊室里最熟悉的请求:“大夫,能不能给开点消炎药?”
“是药三分毒。”这个上午,刘正印无数次用这句俗语来回绝病人对“消炎药”的渴求。
当形形色色的发热患者执着于“发烧-消炎药”这简单直接的线性逻辑时,刘正印脑海里则在构建一个复杂“菱形”思维:从发热这一个要点出发,延伸到病史和化验检查两个点,再回归到结论,解释发热待查的原因。事实上,临床上感染性疾病造成的发热约占40%~55%,肿瘤、结缔组织和血管性疾病同样可以造成发热,另外有多达8%~10%的发热原因是始终不明的。在这其中,“感染性发热可以由各种各样的病原体引起:细菌、真菌、病毒、寄生虫等等。老百姓俗称的‘消炎药’一般是指抗生素,而能够使用抗生素治疗的只有细菌感染”。

对抗菌药物的过度崇拜

青霉素在“二战”战场上得到了大规模的临床应用,从而开辟了现代医学的新纪元
对专业人士而言,公众口中的“抗生素”也并不是一个严谨的概念。英国细菌学家亚历山大·弗莱明发现的青霉素是人类发现的第一种抗生素。青霉素是由青霉菌分泌的物质,因此从准确意义上,抗生素是那些微生物(细菌、真菌和放线菌属)的代谢产物,它们具有杀灭或抑制其他病原微生物的效果。但事实上,在青霉素还未能量产之前,另一种药物已经走上了人类抗菌的前线。“二战”中,每个美军士兵都配发了挂在腰带上的急救包,其中便装有一包磺胺粉。在伤口撒上磺胺粉以防感染,是每个士兵都被教导的基础战场急救知识。和青霉素不同,磺胺是30年代由德国细菌学家和药学家格哈德·多马克(Gerhard Domagk)在一种叫作百浪多息(Prontosil)的橙红色染料中提取的,是一种化学合成药物。今天,医生们在治疗细菌感染时,既会使用微生物制造的“抗生素”,也会使用化学半合成或全合成的药物,它们更准确的统称是“抗菌药物”。
很显然,在诊室里,病人对“消炎药”的崇拜非常顽固。造访诊室的发热病人大多曾经辗转过数家医院,他们一面深刻期待专家的“药到病除”,一面怀有信条:既然身体不舒服,吃点“消炎药”总不会是坏事。有的时候,“消炎药”是“定心丸”。
一位大姐发现自己的颈部淋巴肿大,在其他医院诊断为“淋巴炎”,开了“消炎药”,没有见效。刘正印告诉她,综合化验结果看,她并没有异常。“很多人淋巴变大都是因为周边组织的各种炎症导致了反应性增生,不需要治疗。”
刘正印向她解释:“就好像手上有个疤,我们需不需要治,要看流不流血,痛不痛。”
“真的没事?那是不是可以再吃点药?”她还是不放心。
在一些更极端的病例里,抗菌药物甚至扮演着“安慰剂”的作用。一位初中女孩是由母亲领来的。根据母亲的说法,孩子从小学四年级开始经常性发烧,除一次确诊为病毒性感冒外,均不明原因。春节后,女孩陷入新一轮发热,症状是“脑子晕,浑身没劲”。刘正印问女孩的母親:“体温计测出发热的时候,你摸她的身体发烫吗?”“不烫。”她很笃定地回答。“我们发热的时候,身体摸上去也会是热的。你这种情况为什么体温计测得出来,手却摸不出来?”刘正印反复发问了两遍,然而焦急于“眼看就要中考,课都耽误了”的家长似乎并没有听出他的弦外之音。
刘正印后来告诉我,感染内科的门诊经常遇到一种“伪热”。“一些孩子因为各种心理诉求制造发烧的假象。有的孩子为了逃避诊室里的体温测量,甚至会夹带准备好的体温计来调换。”感染内科曾收治过一个孩子,常年发热待查。“别的医院让他做穿刺检查,他做了,叫切除扁桃体,他切了,怀疑阑尾慢性感染,他甚至也接受了手术切除。最后在我们感染内科住院,被我们发现他在量体温的时候把热水袋藏在腋下。”然而,当医生把这个结果告诉家长时,“家长完全无法接受,依然坚持让我们治疗感染”。这天上午的这个女孩,在来协和医院之前,也一如既往地做“消炎药输液”。
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另一些时候,求医心切的人们意识不到,“万能的消炎药”本身就是问题。“一些病人在发热之后使用抗菌药物不准确,长期过量地服用药物,可能造成‘药物热’。这本质上是一种药物过敏反应,但会被误认为是抗菌药物无效的结果。病人很可能执着于换另外的同类型的抗菌药物继续服用,于是发热就会持续下去,而解决的办法不过是停药而已。”
刘正印的诊室里,表现出的不过是发生在中国各个医院里的常态——病人太希望得到抗菌药物,认为它们几乎是万能的。中国人正在大量使用抗菌药物的状况,让人吃惊。《英国医学期刊(BMJ)》2014年2月发表了英国诺丁汉特伦特大学的Yan Li等人对中国抗菌药物的滥用问题的综述,该研究称,平均而言,中国每人每年使用138克抗菌药物——这个数字是美国人的10倍。
不过,抗菌药物崇拜并不是中国独有的现象。2015年,世界卫生组织在12个国家开展的调查显示,64%的大众受调查者都错误地认为抗菌药物可以用来治疗病毒及病毒感染所导致的流感和普通感冒。
2014年7月的《柳叶刀传染病》(The Lancet Infectious Disease)杂志发布了美国普林斯顿大学的研究人员对抗菌药物的消费量观察。研究发现,在2000到2010年,全世界抗菌药物的消费量增加了36%(从540亿标准单位到736亿标准单位),其中“金砖五国”的巴西、俄罗斯、印度、中国、南非贡献了76%的增长。任何发展中国家似乎都无法避免走上这样一条路——更好的经济、更高的生活水准、更大的医疗健康投入、更多的抗菌药物使用。
青霉素还管用吗?

抗菌药物的丰功伟绩使人类不再那么害怕疾病,也使普通人将它推上了神坛。我特别清楚地记得,从小就频频求助于它们的我,第一次从故事书里读到青霉素的故事时内心曾涌动的钦佩。我牢牢记住了亚历山大·弗莱明的名字。这导致了我的另一个疑问:我们使用的抗菌药物种类越来越多,为什么我小时候最熟悉的一些药物却“消失”了?最直观的、赫赫有名的青霉素似乎已经成为一个古旧和遥远的名词。我多年来想当然地推测:“青霉素不好使了。”
“青霉素使用的减少很大部分原因是现在很多医院就没有青霉素了。”刘正印说。但他否定了我的猜测:“实际上,青霉素依然有很多药品不可替代的用途。现在这个季节高发的流行性脑脊髓膜炎,也就是双球菌感染引起的脑膜炎,首选用药就是青霉素。链球菌引起的感染,肺炎也好,心内膜炎也好,首选也是青霉素。青霉素在这些疾病上的疗效是很确切的。”他告诉我,很多时候,青霉素是被“观念”打败了。“耐药这么厉害了还能用吗?”“青霉素要做皮试,多麻烦!”“再有,病人一来就说:拿好药给我用啊。可青霉素最便宜。”
“消失”的青霉素折射出抗菌药物崇拜的另一常识性误解:到底什么才是好药?
刘正印在门诊经常遇到这样的请求:“请您给我开点更高级的药。”患者心目中更高级药品往往有这样的特征:更贵,更新,抗菌谱更广——能杀灭的细菌种类更多。以普通人最熟悉的“头孢”类药物来说,我很小就记住了一种药的名字“先锋霉素”。“先锋霉素”是上世纪60年生产的第一代头孢菌素类药物的别称。现在,头孢菌素类药物已经研发出了第五代。我天然地认为,第五代头孢应该会比我小时候用过的先锋霉素“好”吧。
而对于刘正印而言,抗菌药物根本没有高级、低级之分,任何抗菌药物都有它的优势和短板,衡量好药的唯一标准就是“能治好病”。
刘正印告诉我,每一类别的抗菌药物都有一个发挥灭菌作用的最基本的分子结构。人们为了满足不同需求,尝试改造这个基本分子结构之外的分支结构,以得到同一类别下的一款新药。以我们熟悉的头孢类药物来说,“好”和“差”就是一个相对的概念。
第一代头孢对革兰阳性菌效果好,对革兰阴性菌不好;第二代头孢解决了对革兰阴性菌作用弱的问题,但是它对革兰阳性菌的效果却弱于第一代了;第三代头孢解决了前两代药物穿透力差的问题,能够进入大脑和关节里发挥作用,但是它对革兰阳性菌的抗菌效能甚至普遍低于第一代;第四代头孢更进了一步,它终于解决了前两代头孢对革兰阳性菌弱的难题,但是它对部分厌氧菌效力又不高了。而第五代头孢从抗菌谱来看,它能打击的细菌最多,甚至能够消灭前四代都无法对付的耐药性很强的金黄色葡萄菌。然而,它就像是田径场上的全能运动员,全而不专,针对具体的菌种,和其他药物相比,它的效率并不是特别高。正因为如此,一个优秀的医生在考虑用药时,永远是在考虑“适当”二字:“用世界卫生组织用药原则的8个字来解释,就是:安全、有效、方便、价廉。”
任何治疗在本质上都是医患共同对疾病发起的战斗。这场战斗是否能够赢得漂亮,同一战壕里的医患双方都有不可推卸的责任。而医患双方很可能都在推动针对“高级”抗菌药物的盲目崇拜。

刘正印告诉我,一些医生缺乏知识和经验储备,因此在用药上习惯于用大炮打蚊子:“目前,碳青霉烯类的抗菌药物是抗菌谱最广、治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。这个类别的药物有一种叫厄他培南。一种现象是,只要来一个肺部感染的患者,医生的处方就开厄他培南。他不会使用其他药物,他就是一个厄他培南大夫。”
刘正印解释说,事实上,如果能够确认致病菌是肺炎链球菌,同时,通过病史判断出病人是在医院外而不是在医院内感染上的,病人也没有服用过特别多的抗菌药物——这些都说明细菌很可能对药物敏感,那么普通的青霉素,或者头孢二代就可以完成治疗。从医院的角度说,对感染精准用药的关键在于辨识致病菌,但国内医院普遍存在临床微生物检验建设不足的情况。还有一类关键的人物在中国的绝大多数医院里是缺位的。“我们以前是没有临床药师的。在国外,临床药师和医生一起工作,他们能够从药物本身的特点出发,为医生的处方做一个建议和把关的工作。”
对症的药就是好药
同一战壕里的患者则处于更为微妙的位置。一旦病人把抗菌药物当作灵丹妙药或者万灵药,即使无适应症时也会要求使用的时候,任何医生都无法阻止他们通过各种渠道获得这些药品。《柳叶刀》发表文章谈及中国临床抗生素滥用的情况时指出,许多患者和患者家属对症状减退速度有极高的要求,并且对待病程毫无耐心。在中国医患关系非常不妙的大背景下,毫无疑问会导致医生开出没有必要的抗生素。对于那些“厄他培南大夫”来说,他们有一种人之常情的担忧:病人往往不会意识到,医学的不确定性在细菌感染的治疗中同样存在,一旦廉价的、“低档次”的抗菌药物没有抑制住致病菌,导致病情恶化,他们应该如何面对?如果这样,宁可错杀一千不可放过一个的做法是否更加合情合理?
一种抗菌药物廉价与否、甚至副作用大小都不足以说明它的好坏,在刘正印心里,衡量好药的唯一标准就是“能治好病”。
他至今仍深刻记得15年前从协和医院感染病学专家王爱霞那里学到的这一课。病人是一个河北的20多岁的小伙子,大年三十酒后骑摩托车撞到树上,导致颅骨骨折、胸骨骨折,经过抢救,各方面情况都稳定了下来。“唯一的问题就是脑脊液里一直不干净,脑子感染了脑膜炎。去神经外科会诊,我们提出这种颅脑外伤引起来的感染形成慢性脑膜炎,一定要考虑他有没有一个病灶没有清除。这个病灶要不就是脓肿,要不就是颅脑里面有异物,再不然就是他骨折的地方没有完全愈合,颅底和鼻窦这些相通的地方有裂隙,导致鼻子里的细菌可以反复进入大脑。但是神经外科做了一系列检查,都否定了。”
病人转到感染科住院,大夫们一做功课,发现了一个大问题:常用的抗菌药物,包括当时最贵的和穿透血脑屏障用药浓度最高的藥,病人都用过了,但是效果都不好。大夫们觉得无药可选,忐忑不安。“这时候,王爱霞老师就说了:他用过氯霉素没有?我们说没有。氯霉素穿透血脑屏障在大脑组织里可以达到很高的浓度,但我们的顾虑是:氯霉素最大问题是副作用会引起再生障碍性贫血,一个年轻人如果有慢性脑膜炎,可以反复来医院输液、吃药,能够控制,而如果出现再生障碍性贫血,那是他一辈子的事。”
刘正印清晰记得王爱霞的话:“怕什么?氯霉素引起再生障碍性贫血有两种情况:第一种,慢慢一点点积累到一定量才会出问题;第二种,病人本身就对氯霉素特别敏感,又或者有耐药方面的因素。这种情况谁都防不了,但统计学上显示的概率非常非常低。我们现在把所有的药都用完了,在没有其他的药可用的时候,是不是可以试一下?而且病人在我们的监控中,我们一个星期给他查2到3次血常规,一旦有血红蛋白下降,立刻停药即可。”刘正印记得,当时小伙子治病已经花费了好几万元,而那时候氯霉素仅仅1.5元一支,换药之后,每天住院的费用加到一块儿还不到100块钱。更重要的是,4周后,小伙子出院了,彻底康复。“便宜、副作用大,可你能说氯霉素是个不好的药吗?”
除了作为医者的用药之道,刘正印还有另外一层感慨。当初之所以能下决心用氯霉素,也是因为患者家属的信任。“用药前,我们和他家里人谈了。当时的医疗环境还特别的好,病人和医生关系还没有像现在似的。我们医院当时没有氯霉素,还是患者家属自己弄来了一大箱。”
而现在的医生面对一位病人,开出一张更便宜、药物更“普通”的处方,可能要比一张更贵、药物更“高级”的处方,意味着更丰富的医学知识和经验、更强大的医患关系抗压能力。而一位开出“消炎药”处方的医生则可能需要更强大的内心。就在刘正印为发热待查的男生一家解释他为什么不需要吃药的时候,不愉快的一幕发生了。男生母亲从一进诊室起就悄悄录着音的手机被刘正印发现了。“你没有经过我的允许。请你关掉,并且删除录音。”刘正印对她说,“这样的关系是不是太不和谐了?”
细菌与药物的战斗,不断升级
同样到医院治疗肺炎的病人,每个人可能感染的都是不同的细菌。如果一张强效的厄他培南处方确实能够治愈几乎所有人,那么这对于医患而言,是否都是一种效率更高的解决办法?如果患者愿意承受更昂贵的药价,医生们为什么还需要花费更多的心思,考虑使用青霉素或者头孢二代的可能?
这个问题的答案是另一条医学常识:就像为结束战争而研制的原子弹并未带来永世和平一样,抗菌药物这一“神奇子弹”也从未一劳永逸地解决细菌感染。

1959年,一种新药登上了报纸头条。好莱坞大明星伊丽莎白·泰勒在扮演埃及艳后时因感染80/81型葡萄球菌而患上肺炎。为了治愈她,医生们不得不使用了刚刚研制的甲氧西林。甲氧西林是第一种半合成抗生素。英国制药巨头必成和布里斯托尔的化学家对青霉素的结构进行了修饰,在它的基本分子结构β-内酰胺环上添加了化学基团。这种药物的研发基于一个事实:对于这种新的80/81型葡萄球菌,曾经战无不胜的青霉素已经力不从心。这些细菌聪明地进化出一种可以将青霉素分解的酶。50年代,80/81型葡萄球菌的出现曾经使美国婴儿死亡率一度出现上升的趋势。
然而,甲氧西林类抗生素使用了不到一年时间,它也遇到了克星。1961年,耐甲氧西林的金黄葡萄球菌(MRSA,Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus)在英国被首次发现,它的致病机理与普通金黄葡萄球菌没什么两样,但危险的是,它对多数抗生素不起反应,体弱的人感染后会造成致命炎症。到1964年,欧洲的医院报告出现了MRSA的大爆发,而且开始蔓延到其他大陆的医疗中心。
对于许多医学微生物学家来说,细菌王国对实验室设计的抗菌药物的迅速还击,结束了他们对于“神奇子弹”的无尽期许。
细菌远比人类想象的更为强大。“从进化的角度看,细菌一直都占据优势。”诺贝尔奖获得者乔舒亚·莱德伯格(Joshua Lederberg)说,“细菌繁殖和进化的速度是人类的百万倍。”1951年,乔舒亚·莱德伯格和妻子埃斯特·莱德伯格(Esther Lederberg)把菌落点样注入了抗生素的培养皿中,他们发现,在这些菌落里,有百万分之一二到千万分之一二的菌落能够产生特定的酶,抵抗链霉素的进攻。而当那些不能抵抗链霉素的菌落被消灭以后,菌落之间的竞争消失了,这些耐药菌便大量繁殖开来。借用达尔文的“适者生存”理论,我们很容易理解这种自然选择的现象。
但不同的是,自然界中的物种是通过漫长的演化来适应环境的,而细菌则直接通过基因突变来完成——这意味着,它们适应抗菌药物的速度极快。在40多亿年的演化史中,细菌不断分裂,新细胞不断产生,这个过程最快每12分钟就进行一次,无数新细菌的产生意味着无数的变异可能。
莱德伯格夫妇的研究使细菌的耐药性问题进入医学研究的视野。耐药性指病原体对药物作用的耐受性,耐药性一旦产生,药物的作用就明显下降。但当时,医学界依然心存侥幸:如果一种细菌抵制两种不同的抗菌药物的可能性几乎不存在,概率只有1/1014,而只有不超过千万分之一的细菌可能发生突变,那么解决办法很简单:同时给出两种不同的药物,我们就能够把它们扼杀在摇篮里。
然而细菌并不按人们的逻辑出牌,它们能够积累多重的耐药性。1959年,日本的医院经历了细菌性痢疾的爆发。对于导致该病的志贺菌,过去有效的4种抗生素磺胺类药物、链霉菌、氯霉素和四环素类抗生素均不再起作用了。
多重耐药细菌的出现
更可怕的是,人们发现,面对抗菌藥物,不同种类的细菌之间结成了同盟,它们不仅可以依赖自身的基因突变筛选出耐药的优胜者,还可以从彼此之间获得这种能力。1959年日本的这次志贺菌感染有一个令人感到奇怪地方:从患者身上分离出来的志贺菌,在治疗前所进行的测试中,通常对所有4个类别的抗生素完全敏感。
那么,它们的耐药性是如何迅速获得的呢?一组研究人员探究了患者治疗前采集的粪便样本。他们发现,在患者肠道内的正常菌群中,就有一种可以抵抗所有4类药物的大肠杆菌菌株。当他们将这种大肠杆菌菌株和没有耐药性的志贺菌混合在试管里的时候,后者很快也具备了同样的能力——正是大肠杆菌将多重耐药性转移给了更为危险的志贺菌。
1961年,在《细菌学杂志》(Journal of Bacteriology)的5月刊上,东京庆应义塾大学的渡边勉(Tsutomu Watanabe)和俊夫深泽(Toshio Fukasawa)不仅转述了同事们的这一发现,还提出了他们自己研究的惊人结果,他们发现大肠杆菌、痢疾志贺菌、鼠伤寒沙门菌、肠炎沙门菌中有质粒在传递耐药基因。
质粒是细胞染色体外能够自主复制的很小的环状DNA分子,它们可以在细菌之间进行交换,仅通过这种交换就能够使得不耐药的细菌获得耐药基因。渡边勉和俊夫深泽注意到,细菌在试管里转移多重耐药基因的时间平均为15分钟,而被痢疾志贺菌、鼠伤寒沙门菌、肠炎沙门菌污染的食物需要花上好几个小时才能通过人体的肠道,大肠杆菌有足够的时间和它们分享生存技巧。
这种自由的基因交换方式,实际上将整个细菌王国变成了一个巨大的超个体,由生存的根本驱动力联结在了一起。于是,在使用抗菌药物和细菌的战斗中,新的敌人不断涌现出来。
抗菌药物万古霉素开发于1956年,由于它导致肾功能损伤和听力丧失的副作用和不易被吸收的特性在当时并没有得到广泛使用。然而到20世纪80年代,医院里耐甲氧西林的金色葡萄球菌差不多已可以抵抗除了万古霉素外的一切抗菌药物了。1984到1994年,美国医院的万古霉素用量已经涨了5倍以上,从2吨涨至11吨。令人始料未及的后果是,万古霉素的大量使用,催生了耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现。
肠球菌是人和动物肠道中的正常菌群,健康人的粪便中含有大量的肠球菌。肠球菌能够发酵糖类,产生乳酸,分解蛋白质,帮助消化,参与营养代谢;它还能够产生一些抗菌的蛋白质或肽类,抑制有害细菌的生长,阻碍病原微生物接触肠黏膜细胞,保护胃肠道黏膜。不仅在消化道中,人的口腔、胆囊、女性阴道和子宫也常有肠球菌栖生。过去,肠球菌接触开放性伤口时,它们也不会造成感染。
然而,当这种大量存在的正常菌群因为万古霉素的大量使用筛选出耐药性之后,它却成为巨大的麻烦。肠球菌有两个特征:它们天然能适应人体外的生活,可以露天生存数个小时;它们可以抵抗低剂量或者中剂量的有毒化学物质,如消毒剂和抗生素。上世纪80年代,医生们发现,医院充满抗菌药物的环境在繁殖自己独特的超级肠球菌。它们搜集了几十个耐药基因,变成了一个个危险的基因库,随时准备将这种基因传递给其他细菌。上世纪90年代中期,仅美国每年就有8.8万人死于医院内的感染,比死于车祸和被谋杀的人的总和还多。
你可能注意到了,如果细菌耐药性是一种自然选择的结果,那么,只要人们使用抗菌药物,耐药性的增强就是不可避免的。北京协和医院检验科主任、国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会委员徐英春证实了这种说法,但是细菌耐药性增强的速度则与抗菌药物的使用紧密相关。“一种药物使用得越多,就更容易筛选出对它耐药的细菌,药物的生命周期就越短。因此我们在临床上提倡药物使用的多元化。”
另一方面,一些医生和患者都偏爱广谱药物,希望它们将细菌一网打尽,然而,药物打击的范围越广,也就意味着同时在更多的不同种类细菌中筛选出耐药菌株。抗菌药物的使用方法同样也会产生不小的影响。徐英春告诉我,在欧美,多重耐药的肠球菌出現的比例很高,但在中国,它依然非常少见,造成差异的一个重要原因很可能就是使用方法:“我们国家使用万古霉素一般都是静脉注射,但是美国多使用口服,可能会对肠道里的菌群产生影响。”
说明抗菌药物使用和耐药性相关的一个很明显的例子是,目前世界上发现的最难以治疗的多重耐药细菌都是在医院里诞生的,而医院恰好是一个抗菌药物使用频率最高、最广泛的地方。
致命的“超级细菌”

尽管医学微生物学家在50年代就已经对细菌的耐药性进行了研究,但是人们并没有一开始就将这种危机意识投射在临床上,一个很重要的原因是新的抗菌药物的不断研发。20世纪60年代和70年代,克林霉素类、氟喹诺酮类、头孢菌素类抗生素在“军备竞赛”中亮相,人们似乎跑在了细菌的前面。无需区分病原菌而使用的广谱抗生素允许医生跳过用来确定感染微生物类型的昂贵且耗时的步骤。但到了20世纪80年代,有一点开始变得明确,细菌越跑越快,制药工业的步伐跟不上了。自1987年起,全世界就再也没有全新类别的抗菌药物问世了。
人们所做的只是在原有抗菌药物类别内进行有限的扩展。就像2008年问世的第五代头孢,它和60年代第一代头孢起灭菌作用的基本分子结构是一样的。照这样下去,人类还能在军备竞赛中跑多远?2014年,世界卫生组织宣布,后抗生素时代——人们可能死于普通感染和小伤——可能于本世纪内开始。
一个健康的普通人可能并不能意识到细菌耐药性的存在,也许只是在有些时候,你发现扁桃体感染时,你需要服用抗菌药物的时间比从前长了,或者医生不得不为你更换另一种药物。但在医院里,耐药性是徐英春和刘正印每天都在面对的真实问题。
北京协和医院检验科微生物实验室的科研助理张戈带我参观了这间实验室。针对细菌感染的临床检验工作由两个重要部分组成:一是鉴别细菌种类。检验人员将痰液等送检的样本放入专门用来培养、分离细菌的培养皿中。培养皿里有一层含有细菌生长所必须的糖类、微量元素等物质的琼胶。培养皿会被放入35摄氏度、二氧化碳含量0.5%的“孵箱”里。细菌会在“孵箱”里快速生长,增殖成为布满培养皿的一个个菌群。以后,检验人员就可以通过显微镜观察、染色等方法鉴别细菌种类了。
在实验室,我还看到了另一种培养皿。它们的内部以六边形六个角的方式放置着阿司匹林药片大小的白色圆形纸片。这些培养皿在做的就是药敏检测。布满细菌的培养皿内部原本都是浑浊的,纸片浸润着抗菌药物药液,经过一段时间的培养,一些纸片的周围就呈现出大小不一的圆形“光晕”,这些“光晕”称作抑菌圈,就是抗菌药物杀灭细菌的结果。检验人员需要测量这些抑菌圈的直径。不同细菌对不同抗菌药敏感性的判定标准是不同的。比照这些既定的标准,实验室会向医生出具一份细菌培养报告,里面列举了所有药物的药敏测试结果。字母“S”表示细菌对该抗菌药物敏感,字母“R”表示耐药,还有字母“I”,表示介于耐药和敏感之间。医生会将这份报告作为依据,结合病人的个体状况来选择使用哪一种抗菌药物。
协和医院检验科微生物实验室承担的科研项目也和细菌耐药紧密相关。徐英春告诉我,实验室从事中国抗生素耐药趋势的监测研究(SMART,Study For Monitoring Antimicrobial Resistance Trends)已经10个年头了。我恰好碰上了实验室今年启动的第一批实验。这天工作人员要检测从2016年全国20余家医院送检的分属11种属的200余株细菌,对14种临床常见抗菌药物的耐药性。
实验室的桌子上放满了各种不同颜色的细菌培养皿,里面的细菌菌群呈现出不同的形态。我们在伤口感染中常常遇到的绿脓杆菌是绿色的,透着荧光;大肠杆菌看起来有种湿乎乎的感觉。我还看到两种我们日常生活中很少知道,但在耐药领域赫赫有名的细菌:肺炎克雷伯菌被棉签触碰时会有拉丝现象,鲍曼不动杆菌放置在红色的培养皿里呈现出灰白色。它们是医院重症患者、ICU病房患者最可怕的杀手。
实验人员将细菌从培养皿中取出来,在注有生理盐水的试管里调成一定浓度的菌液,然后将菌液与俗称“肉汤”的细菌液体培养剂混合,创造细菌生长的环境。自动菌液分配器会将混合了“肉汤”的菌液注入药敏板的每一个小孔里。每一块药敏板有8行12列小孔。每个小孔含有不同种类不同浓度的冻干抗菌药物,比如第一行的1到8个小孔可能都放有第三代头孢药物头孢他啶,但每个孔的药物浓度是不同的。
注入了菌液的药敏板在“孵箱”里放置16~20个小时就可以读取结果了。通过肉眼观察每一个小孔中的菌液是否澄清就能辨别哪一种药物或是一种药物的哪种浓度已经对该菌株失去了作用:一旦如此,菌液将是浑浊的。
徐英春告诉我,向这样的回顾性药敏试验能够给临床用药、药品研发提供指导和参考。同时实验室还会进行主动性的监测。“我们会关注那些全世界都在关注的问题,比如碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌的问题。比方说一个时期全国100家医疗机构将它们从血液里分离出来的肺炎克雷伯菌都留下来,指定几家实验室统一做药敏试验,看看这种细菌在中国的耐药性,用分子分型的技术来研究它在一家医院里面存不存在传播的问题。还有它的耐药基因是什么?和全世界流行的耐药基因是不是一样的?”
从事检验工作26年,徐英春印象最深刻的变化是致病微生物种类在改变。他记得20年前,让全世界头疼的鲍曼不动杆菌还是致病菌界的无名小卒。“百分之七八十的正常人的皮肤毛囊是带有鲍曼不动杆菌的。过去它并不致病,很可能是因为它对药物高度敏感。但非常明显,近10年来,这种细菌的耐药性急剧上升。2004年的时候,我们使用碳青霉烯类抗菌药物治疗,几乎没有耐药问题,但现在,100株鲍曼不动杆菌里,有60株都对这种现在可以说是最强大的抗菌藥物耐药。现在所有抗菌药物里,只有替加环素一种药物例外,但效果还很局限。”
最近一些年,媒体上时不时出现关于世界某些地方发现“超级细菌”的新闻,所谓的超级细菌就是像鲍曼不动杆菌这样可能对几乎所有抗菌药物耐药的细菌。2015年11月,华南农业大学教授刘健华和中国农业大学教授沈建忠领导的团队在《柳叶刀感染病》杂志发表了一篇轰动性的研究论文,他们在动物和住院患者携带的细菌里发现了一种新的耐药基因mcr-1,这种耐药基因能够抵御抗菌药物多粘菌素。
过去,由于多粘菌素对人体肾脏和神经系统有明显毒性而不再用于临床治疗,但近年来,随着细菌多重耐药问题越来越严重,这种药物又重出江湖,被称作是“对抗多重耐药细菌的最后一道防线”。因为此前的研究显示,细菌似乎只能通过基因突变对多粘菌素产生耐药,这意味着耐药性是不会在细菌间进行传播的。然而刘健华和沈建忠的研究则发现,新基因mcr-1由质粒所携带,可以在不同菌株间进行转移。去年,美国宣布发现了第一例对多粘菌素耐药的尿路感染患者,感染他的细菌就带有mcr-1基因。
但就像鲍曼不动杆菌的名字令我感到陌生一样,“超级细菌”似乎仍然距离普通人的生活很遥远。事实上,“超级细菌”的出现并不等同于世界末日。正像刘健华和沈建忠的研究显示,那些携带含有mcr-1基因细菌的病人并没有因为“超级细菌”而发病,细菌侵入人体后是否引起感染,与人的防御、免疫功能,细菌的致病力及数量等许多因素有关。
但毫无疑问,它们敲响了洪亮的警钟。它们在医院中如幽灵般游荡,随时准备趁虚而入孱弱的身体,以生命的代价让人类重新品尝前抗生素时代的苦涩滋味。
刘正印记得他曾经有过一个病人,10岁的小姑娘患有肺囊性纤维化。“每年一到冬天就肺部感染。去美国治疗,美国医生说,最多有三五年可活。但是,我们每次都把她抢救过来,每次都挺好的。10年过去了,她的肺部功能终于支撑不了了,呼吸衰竭。但是很幸运,等到了肺源做肺移植。”刘正印回忆说,“可是移植以后,高烧不退,胸水、腹水、昏迷。我去会诊,一看,坏了,痰里有鲍曼不动杆菌,血液里有鲍曼不动杆菌,神志不清,可能脑子里边也有鲍曼不动杆菌。最后用了国际上推荐的最强力的三联用药,还是没救回来。”
我亲眼见证了这种无药可救的无奈。每周二下午是协和医院感染内科住院病房的例行查房时间,查房以前,科里的所有大夫都会聚集在一起,对手头上的病例进行分析,讨论下一步的治疗方案。面对全国各地汇集而来的疑难病症,医生们在绝大多数时候都是自信的。
只有一个病例,讨论似乎很难再推得更远。病人去年底最初因为病毒性脑膜炎从外地赶来急诊。脑膜炎很快就得到了治疗,然而他住院过程中出现了肺部感染。不久,病人的痰液里出现了肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌,接着血液培养中也出现了肺炎克雷伯菌。药敏结果显示:除了替加环素显示“中介”——介于耐药与不耐药之间,其余所有药物皆显示耐药。刘正印告诉我,由于替加环素通过肝脏代谢,病人肝功能状况负担不起。病例讨论的最后,一位大夫感慨地说:“就好像多米诺骨牌倒下了一串,我们一块块地扶,可是最后一块我们扶不起来了。”
细菌不只是敌人,我们需要与之共存。
无论是在检验科还是在感染内科,我在采访中都有一个有趣的感受,尽管这些科室的大夫和工作人员每天都在和致病菌打交道,但他们似乎还不如我身边的一些普通人那般具有“洁癖”。对细菌的恐惧很可能隐藏着医学界与大众之间的另一条知识鸿沟。
忙于与致病菌作战的时候,杀灭细菌并不是刘正印考虑的全部问题,甚至,他并不总是将疾病治愈的全部希望放在抗菌药物上。“我们的皮肤或者体内都定植着很多细菌。它们和我们一起生活,但却不会让我们感染。这就像我们的社会,有好人也有坏人,但好人足够多的时候,社会就不会出大问题。我们体内的菌群也是一个生态系统,追求特别的干净和特别的不卫生会产生同样的后果——一个正常的菌群平衡打破了,那就会出现健康问题。”刘正印说,“作为一个感染科医生,我给这个病人用药,就得考虑:这个药会不会引起内环境的紊乱,破坏病人微生态?如果会破坏,如何预防,如何修复?”
感染性疾病的治疗与其说是与看不见的敌人战斗,不如说是让机体恢复平衡。一个典型的例子是胰腺癌手术。刘正印告诉我,胰腺癌手术是大手术,病人的整体内环境很容易被破坏。而且病人术后往往无法进食,这就会影响肠道微生物环境的重建。“一旦病人出现感染、发烧,很可能是因为使用了大量抗生素,在肠道中筛选出耐药的大肠埃希菌,这种细菌还可能通过损害的肠黏膜进入血液当中,形成更严重的血流感染。”
“所以,我们预防感染的一个最基本的原则就是让病人能吃饭。有的时候,如果这个病人用了很强的抗生素,我们会要求他去买北京那种装在瓷瓶里的酸奶,里面有活的双歧杆菌,比吃什么都强。”
自从科赫证明细菌和疾病的关系,细菌等于有害就成为一条居于绝对主导地位的常识。人们忽略了同一时期巴斯德的猜测。巴斯德曾观察到,他给实验室的动物同时注射致命的炭疽杆菌和来自土壤、排泄物的不致病的细菌,可以使它们免于患上炭疽。他揣测,人们正常的细菌摄入可能是其生存的基石,并鼓励自己的学生通过在无菌环境中培养实验动物来证实这一点。
然而,细菌有害论是如此地深入人心。巴斯德最优秀的学生、诺贝尔奖获得者梅契尼科夫(Elie Metchnikoff)公开嘲笑他的天真。梅契尼科夫提出,他甚至反对吃生的水果和蔬菜,因为他觉得这样可以防止“野生”寄生物的入侵。他预言总有一天,外科医生可以消灭人体内的全部菌群来使人们免遭其对人体的长期毒害。梅契尼科夫的妻子奥尔加(Olga)接受了巴斯德的挑战,在无菌环境里养蝌蚪失败了,这使家里出现了激烈的争论,但并没有令梅契尼科夫动摇。
真正动摇“细菌等于有害”常识的,要等到将近100年以后了。1962年,就在《寂静的春天》使得生态学和环境保护理论变得家喻户晓的同一年,华盛顿大学的细菌学家罗斯伯里(Theodor Rosebury)發表了他关于生态系统的专著《人类固有的微生物》(Microorganisams Indigenous to Man),这是对人类的“微生物群落”第一次做具有科学性质的综合调查。根据罗斯伯里的“普查”,如果你将皮肤表面大约1000亿个居住的细菌滚成球,这个球差不多有一个中等大小的豌豆那么大。与之相比,罗斯伯里估计,如果将15万亿零散的内衬于消化道的细菌装在一个容量为280毫升的汤罐里,那还会有溢出。而在这项研究发表之前,这些肠道微生物几乎没有受到关注。
罗斯伯里的调查说明,人和细菌的关系绝不可能是简单敌对的,我们也绝不可能向梅契尼科夫预言的一样将所有细菌从身体里清除。想象一下:微生物寄居于你的每一寸肌肤,你的口、鼻、耳,你的食管里、胃里,尤其是肠道里。你的身体拥有30万亿个细胞,但是它却容纳了超过100万亿个细菌与真菌细胞,也就是说,你身体内70%~90%的细胞都不是人类细胞,而是微生物细胞。而且在漫长的岁月里,它们和人类一起完成了进化。它们的存在一定具有一些更重要的意义。
在之后的几十年里,新的研究不断证实了巴斯德当初的推测。一个例子是:有些肠道细菌能够帮助我们合成维生素K,它对于伤口处的血液凝结不可或缺,但人体自身的细胞却不能制造它。一种推论是:大约是因为细菌的效率更高,人体细胞干脆就依赖于细菌提供维生素K,而不必耗费能量兴师动众地亲自合成它。因此,在原始的人类身上,那些获得了合成维生素K的细菌的人便比那些需要自己合成或者从植物中获取维生素K的人多了竞争优势。我们的祖先把这项关键的生理功能“承包”给了细菌:我们为它们提供食物与住所,它们帮助我们愈合伤口。

爱乐洪哥

莫听穿林打叶声,何妨吟啸且徐行。竹杖芒鞋轻胜马,谁怕?一蓑烟雨任平生。 料峭春风吹酒醒,微冷,山头斜照却相迎。回首向来萧瑟处,归去,也无风雨也无晴。

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