长生不老不可能,抗击衰老尚可为

18-01-18

Permalink 05:31:52, 分类: 佳作转载, 有糖岁月

长生不老不可能,抗击衰老尚可为

长生不老是一个可望而不可即的目标,延缓衰老才是大多数人的希望所在。抗击衰老是当前科学界的热点领域,有一大批新的研究成果值得详细介绍。
饿治百病

洛杉矶是美国西部最大的城市,著名的南加州大学(USC)就建在洛杉矶市中心。这所大学早在1975年就成立了伦纳德·戴维斯老年学院(Leonard Davis School of Gerontology),专门研究和老年人有关的课题。这是全球所有大学当中第一个开设的老年学院,在老年学领域享有很高的威望,我的“人类长寿探秘之旅”的第二站就从这里开始。
这所学院汇集了老年学研究领域的好几位国际知名学者,可惜我最想采访的沃尔特·朗格(Valter Longo)教授正好去国外讲学,没有碰上。不过我采访到了在他实验室工作的来自中国大陆的助理教授卫敏博士,间接地了解了他近期的工作方向。

朗格教授的研究课题很简单,那就是如何通过控制饮食来延缓衰老。这个课题始于上世纪30年代初期,那时美国刚刚经历了大萧条时代,很多人吃不饱肚子。一家美国私人基金会委托康奈尔大学的克莱夫·麦基(Clive McKay)博士研究一下饥饿会不会影响青少年发育,麦基博士当然不敢直接拿人来做实验,所以他选择了同为哺乳动物的小鼠。
因为掌握不好节食的力度,研究初期很多小鼠被活活饿死了。经过一番实验,麦基发现在保证基本的蛋白质和维生素供应的前提下,如果将卡路里减少到正常水平的50%~70%,小鼠是不会饿死的,其发育过程也不会停止,只是速度略缓而已。
但是,接下来的事情让麦基大吃一惊。挨饿的小鼠居然活得比对照组还要长,平均寿命延长了将近30%。不但如此,挨饿小鼠看上去活力十足,各項生理指标普遍都比对照组好很多,糖尿病、心脏病和癌症的发病率也都下降了不少。总之一句话,适当的饥饿似乎延缓了小鼠的衰老速度,吃得少反而活得更好了。
这个看似违反常识的结论遭到了不少人的指责,反对者认为麦基博士肯定是搞错了数据,把实验组和对照组弄反了。麦基教授自己也有些疑惑,没有继续深究下去,于是这件事便逐渐被人遗忘了。
在此期间长寿研究仍在继续,来自世界各地的“民科”们提出过各式各样的长寿建议,最终都被证明是错误的。事实上,如果只统计治疗方案数量的话,衰老很可能是天底下最容易治的病。我们每个人肯定都知道好几个长寿秘方,它们听上去全都很有道理,报纸杂志上的健康专栏每隔几天就会发布一条抗衰老小贴士,每一条听起来似乎都无懈可击,但实际上没有一条建议禁得起科学实验的检验,它们全都失败了。
上世纪80年代,又有人想起了半个世纪前的那个小鼠实验,决定再试试这个饥饿疗法。这一次研究人员尝试了酵母、线虫和果蝇,发现效果很好,适当的饥饿不但能够延长寿命,还能延缓衰老。之后研究人员又用更高级的猴子做实验,因为猴子的平均寿命较长,这项实验并没有完成,饥饿是否能延寿还不好说,但起码已有的实验数据表明适当的饥饿确实能让年老的猴子身体更健康,抗衰老的功效似乎是坐实了。
虽然猴子和人在进化上已经十分接近了,但科学家们仍然表现得十分谨慎,毕竟动物的生活环境和人类相差太远,动物实验极为成功而人类实验却惨遭失败的案例发生过太多次了。
“我们圈子里有个笑话,大意是说癌症、糖尿病和老年痴呆症这些疑难杂症其实很容易对付,我们每天都能治好很多次,只不过是在实验动物身上。”专攻衰老研究的巴克研究所资深研究员戈登·李斯高(Gordon Lithgow)博士在采访中对我说,“抗衰老研究也是如此,比如我们实验室就找到了很多能够延长线虫寿命的方法,但至今没有一样能够应用到人类身上,因为关于人类的研究太难做了,成本过高,风险又太大,这方面的投资严重不足。”
李斯高和太太朱莉·安德森(Julie Anderson)博士目前都在巴克研究所工作,两人试图通过研究线虫的长寿机理,找到延缓衰老的小分子化合物,然后将其制成药物。目前两人已经发现了好几个这样的化合物,但却苦于找不到投资,没法进行人体试验。
事实上,即使找到投资也很困难,毕竟科学家不能像对待实验动物那样对待人类受试者,因此关于人类的研究只能间接地进行,不但难度要大得多,而且实验设计也更加困难,不容易出高质量的结果。比如这个饥饿疗法就很难找到甘愿充当小白鼠的人类志愿者,只能去寻找间接证据。有人曾经指出,日本冲绳地区的人均寿命比日本本土高好几岁,原因很可能是冲绳人的食量要比日本本土少30%。但是这个差别也可能是因为冲绳地区空气清新,生活压力小,或者因为冲绳人饮食当中包含大量鱼类,等等。总之这类研究如果没有设置严格的对照组,是很难得出可信结论的。
1991年,一次意外事故让事情有了转机。那一年美国航空航天局(NASA)在亚利桑那州的沙漠中建了一座“生物圈2号”,8名“宇航员”将在其中生活两年,尝试过一种完全自给自足的生活。其中一位随队医生名叫罗伊·沃尔福德(Roy Walford),他当时的另一个身份是加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一名老年学研究者,而且正好对饥饿疗法很感兴趣,已经在自己身上试验了十多年,自我感觉良好。不幸的是,或者说幸运的是,“生物圈2号”的气候控制系统出了问题,导致粮食产量远远达不到预期,8名成员每天只能摄入1500大卡的热量,比正常值低30%。这8人没有其他选择,只能坚持活下去。沃尔福德就这样获得了一个老天赐予的绝佳机会,对这8个人(包括他自己)跟踪观察了两年,结果再次表明饥饿疗法相当有效,这8人不但身体健康,而且各项指标全都向好的方向转变,大家似乎都变年轻了。
严格来说,这也不是一个高质量的研究,但这件自带光环的意外事件引发了媒体的广泛关注,并再一次把饥饿疗法推到了前台。这个疗法的科学名称叫作“卡路里限制饮食法”(Calorie Restriction Diet),顾名思义,此法只是把饮食中的总热量限制在正常值的60%~80%左右,大致相当于一个成年人每日摄入1500大卡左右的热量,而不是标准的2100大卡。但是此法对营养成分的搭配要求比较高,蛋白质、脂肪、维生素和其他微量元素都不能缺,否则是无效的。既然各种营养成分都不能缺,因此饥饿疗法只能在减少能量的主要提供者——碳水化合物上做文章。有人将饥饿疗法等同于限制碳水化合物的“阿特金斯饮食法”(Atkins Diet),虽然不完全准确,但大致不差。两者的不同之处在于阿特金斯饮食法只对碳水化合物有所限制,但饥饿疗法还对总热量有严格的限定,实行起来比阿特金斯饮食法更加困难。
我采访过的所有长寿专家都告诉我,饥饿疗法是目前唯一确信能够延缓衰老的办法,其他所有方法都不确定,有待进一步研究。“我参加过很多次抗衰老学术研讨会,发现了一个有趣的现象。”巴克研究所所长埃里克·威尔丁(Eric Verdin)博士对我说,“参加会议的很多学者在吃午餐的时候如果点的是汉堡包,一定会把面包扔在一边,只吃夹在里面的肉饼、奶酪和蔬菜。”威尔丁博士向我承认,他自己也是这么做的,因为他本人就是饥饿疗法的拥趸。
不过,这个方法对于常人而言是很难坚持下去的,因为它太违反人性了。“据我所知,有一个针对饥饿疗法的人体试验已经连续进行了15年,据说受试者的各项生理指标都要比正常人好很多,唯一的坏处就是这些人全都在吃抗抑郁药。”南加州大学老年学院的助理教授贝蕾妮丝·贝纳永(Berenice Benayoun)博士对我说:“吃饭是生命的基础,食物就是天底下最厉害的毒品,我们的大脑被进化成永远需要吃饱才能高兴的状态,如果一个人每天只能吃六成饱,肯定不会开心。”
显然,如果减缓衰老的代价只能是抑郁症的话,这个方法效果再好也肯定是行不通的。朗格教授当然明白这一点,于是他试图发明一个折中方案,既能享受到饥饿疗法带来的好处,又不用太辛苦。经过一番尝试,他找到了,这就是轻断食。
顾名思义,所谓轻断食就是不必坚持长时间節食,而是阶段性地减少饮食中包含的卡路里。朗格认为阶段性饥饿产生的好处会被身体记住,同样能够带来长寿的效果。
为了验证自己的想法,朗格教授先在酵母中做了一系列实验,证明轻断食确实有效。然后他又拿小鼠做实验,专门为小鼠设计了一套特殊的进食程序,平时随便吃,但每两个月抽出4天时间尝试轻断食,即每日摄入的卡路里总量只相当于平均值的三分之一到一半。食物的成分也经过了严格细致的搭配,保证碳水化合物、蛋白质、脂肪和微量元素一样不缺。结果表明,即使从中年开始轻断食,小鼠的平均寿命仍然会有所增加,同时健康状况也会有明显的改善,腹部脂肪减少了,癌症的发病率降低了,免疫系统强健了,骨密度也提高了,甚至连皮肤都变好了。

这篇论文发表在2015年6月18日出版的《细胞》杂志子刊《新陈代谢》(Cell Metabolism)上,一经发表立刻在全世界引起了强烈反响。之后,朗格教授又招募了一批志愿者,开始在人身上试验饥饿疗法。试验进行了3个月,志愿者每个月5天轻断食,只吃专门配制的营养配方食物,3个月后测量他们的血压、血糖和胆固醇等健康指标,结果都有明显好转。于是他趁热打铁,创立了一家名为ProLon的保健品公司,在网上销售这种营养配方。据说购买者只需每年进行6~12次轻断食,每次持续5天,每天只按ProLon配方吃,就能在不那么饥饿的情况下享受饥饿疗法带来的各种好处。
必须指出,这个营养配方并没有经过严格的临床试验的检验,因为这不是药,只是若干常见食品的一种特殊搭配而已,不需要FDA批准就可以上市。如果各位读者去搜一下“健康食品”,你会发现市面上有好多这样的产品在销售,价格远高于食品本身的生产成本,你是否愿意购买就要看你对于产品背后的理念是否认同了。
模拟大自然

朗格发明的这个Prolon营养配方还有很多竞争者,它们有个统一的名称,叫作“禁食模拟饮食法”(Fast-mimicking Diet),意思是说,既然饥饿疗法是唯一被证明可以减缓衰老的方法,此法本身难度又太大,普通人不易掌握,那就想办法模拟禁食的效果,同时降低执行难度,好让消费者更容易接受。
要想达到这个目的,就必须首先找到饥饿疗法的作用原理,然后才能做到扬长避短。比如朗格发明的这个饮食法,一年算下来使用者摄取的卡路里总数并不比普通人少,但朗格认为饥饿疗法的成功关键并不是总的卡路里摄入量,而是饥饿感,他相信饥饿感能够导致使用者体内发生一系列有益的化学变化,这才是延缓衰老的原因所在。
如果你相信这个说法,那么曾经流行过一阵子的“少食多餐”饮食法就不对了。这个方法的提倡者相信饥饿疗法的关键在于卡路里总摄入量,因此要想达到少吃而又不那么饿的效果,此法建议大家饿了就吃,但每次都只吃一点点,只要能帮助自己熬过了最难受的阶段就行了。
威尔丁博士非常反对这个“少食多餐”饮食法,因为他自己也相信饥饿感才是关键所在。他向我介绍了一个动物实验,是由著名的索克研究所(Salk Institute)做的。研究人员把同样的垃圾食品按照不同的方式喂给小鼠,结果发现有一种方式效果最好,那就是每天只有8个小时的时间吃饭,其余16小时不提供任何食品,让小鼠饿肚子。对应于人的话,此法就相当于每天只吃两顿饭,正餐之间不吃任何零食。
不但饥饿感很重要,威尔丁博士认为饮食中的营养成分比例也非常重要,比如朗格的Prolon营养配方就很符合威尔丁的口味,这里面除了各种维生素之外,只有极少量的碳水化合物,蛋白质也是刚好够用,其余热量大都来自植物油。熟悉营养学的人都知道,这就是最近非常流行的生酮饮食法(Ketogenic Diet)。
顾名思义,生酮饮食就是能够生成酮体(Keytone Bodies)的饮食方式。正常情况下,人体所消耗的能量主要来自食物中的碳水化合物,后者经过简单消化后就会转变为葡萄糖,这是效率最高的能量来源,多数情况下都会被优先使用。一旦葡萄糖被用光了,人就会感到饥饿,此时身体就会开始消化脂肪,酮体就是脂肪在肝脏中被氧化分解的中间产物,包括乙酰乙酸、β-羟基丁酸和丙酮这三种小分子化合物。也就是说,当一个人开始饥饿疗法时,他的血液中一定会有较高浓度的酮体,威尔丁博士认为,这就是饥饿疗法之所以有效的重要原因。为了模拟这种状态,饮食中就不能含有碳水化合物,蛋白质也不能太多,剩下的唯一选择就是脂肪了,这就是Prolon营养配方背后的科学根据。越来越多的证据支持这个思路,2017年9月5日出版的《新陈代谢》杂志上又刊登了三篇论文,证明生酮饮食起码在小鼠身上是有效果的,不但能够延长小鼠的平均寿命,延缓衰老的速度,甚至还能抑制癌细胞的生长。
后者值得多说一句。前文提到,朗格教授曾经做过三个月的人体试验,证明轻断食很有效。但是,根据美国的法律,拿健康人来做试验费用太昂贵了,于是朗格改用癌症病人来做试验,结果却意外地发现饥饿疗法可以让癌细胞对化疗药物更敏感。于是朗格教授改变了研究方向,目前正在和南加大附属医学院合作,看看能否将饥饿疗法用在癌症病人身上。目前该项研究仍在进行当中,让我们拭目以待吧。
除此之外,饥饿疗法还对治疗糖尿病有帮助。2017年12月5日出版的《柳叶刀》(Lancet)杂志刊登了一篇论文,作者发现饥饿疗法能够治愈高达九成的Ⅱ型糖尿病,甚至那些已经患病6年的糖尿病人都能给治好了。根据最新统计,中国目前有超过1亿糖尿病人,其中绝大部分都是Ⅱ型糖尿病。要知道,上世纪80年代时中国的糖尿病患者人数仅占总人口的0.7%,经济发展导致的营养过剩绝对是糖尿病高发的主要原因。
需要提醒大家的是,饥饿疗法的功效在科学界尚有一定的争议,并不是所有人都认同这个理念。另外需要注意的是,也不是所有人都适合饥饿疗法,尤其是生酮饮食法,对于某些特殊体质的人会产生严重的副作用,所以威尔丁博士建议那些对饥饿疗法感兴趣的人先去咨询一下医生再做决定。
事实上,随着研究范围的扩大,就连针对实验动物的饥饿疗法都不一定管用了。比如目前已经完成的两个用猴子做的实验就得出了矛盾的结果,一个有效,一个无效。
“我们系的一位研究人员曾经用40个不同品系的小鼠试过饥饿疗法,发现这个方法对于某些品系的小鼠来说没有效果,甚至还有一些品系的小鼠死得更早了。这个结果说明饥饿疗法并不是万能的,因为每个人都有自己的特殊情况,不能一概而论。”南加州大学老年学院院长平查斯·科恩(Pinchas Cohen)博士对我说,“只有一点我能肯定,那就是目前发达国家有90%的人都超重了,所以少吃一点在大多数情况下应该都是好的。但有些人本来就不胖,如果节食太过分的话不一定是好事。”
威尔丁博士从另一个角度证实了这个说法:“我们研究所曾经试过180个不同品系的果蝇,发现饥饿疗法不一定都有效,所以我决定从机理入手,尝试将人工合成的酮体制成药物,直接模拟饥饿疗法在体内的效果。我们正在做人体试验,如果成功的话大家就不必都饿肚子了,只要吃一片药就可以享受到饥饿疗法带来的好处。”
威尔丁博士的做法代表了长寿研究领域的未来趋势,那就是通过研究饥饿疗法的作用机理,找到能够直接起作用的小分子化合物,然后将其制成长寿药。这么做有两个好处:一来只有卖药才能挣大钱,光靠卖营养配方是发不了大财的,因此这个领域吸引了大笔投资,研究经费应该不成问题;二来人类是一种意志力极为薄弱的高等动物,大家都知道锻炼、节食和戒烟能够延缓衰老,但很多人却连这三条最基本的要求都做不到。人类需要的不是那种需要极强自制力的生活方式建议,而是一种神奇药片,只要按时服用就能延年益寿。
流行一时的抗氧化

饥饿疗法为什么能延年益寿呢?关于这个问题曾经出现过两套理论,早些年提出的一套理论认为,饥饿疗法降低了新陈代谢的速率,减少了细胞内的自由基,后者正是导致衰老的罪魁祸首。
上一篇文章里提到过这个自由基理论,这是最早由物理学家提出来的衰老假说,与生命的新陈代谢机制有很大关系。新陈代谢是生命的核心,氧气则是这一过程的主角。这是一种化学性质极为活跃的气体,它最擅长干的事情就是从其他分子那里夺取电子,这个过程被称为“氧化”(Oxidation)。我们吃进去的食物当中含有很多富含能量的有机化合物,主要成分就是碳和氫,氧气会从这些有机大分子中夺走电子,并在这一过程中释放能量供人体使用。失去了电子的碳原子和氢原子则会分别和氧原子结合,变成二氧化碳和水,这在化学术语中被称作“还原”(Reduction)。氧化和还原一定是成对出现的,属于一枚硬币的正反两面,所以经常被合起来说,称之为“氧化还原反应”(英文简写为Redox)。
自然界中最直观的氧化还原反应就是铁器的生锈,这是个缓慢而又坚定的过程,只要是暴露在空气中的铁器,早晚会因生锈而腐朽。自由基理论的拥趸最喜欢用生锈来比喻衰老的过程,暗示生命和生铁一样,不管如何小心保养,总有生锈的那一天。
这件事还被赋予了某种哲学意义,因为氧气绝对是人类最好的朋友,我们一刻也离不开它,但最终害死我们的却正是这位好友,这个想法很有一种宿命论的味道。这件事还有一个科学术语,叫作“氧气悖论”(Oxygen Paradox),大意是说,氧化还原反应是生命的能量之源,但生命最终却会毁于氧化还原反应之手。
氧气究竟是如何害人的呢?这就要从氧化还原反应的机理说起。在所有真核生物中,这个氧化还原反应主要发生在线粒体内,所以说线粒体是真核细胞的能量来源,其重要性一点也不亚于细胞核里的DNA。氧化还原反应的过程非常复杂,很多步骤都像是在走钢丝,稍有不慎就会出岔子。线粒体是专门进化出来干这个的,其效率已经高到科学家至今都无法在试管里模仿出来的程度,但即便如此仍然会发生误差,导致氧化还原反应的效率降低,食物分子中的电子没有被氧气抓牢,从线粒体中跑了出来,这就是自由基(Free Radical)。
自由基是一种破坏力极强的负离子,对DNA、蛋白质和细胞膜的伤害非常大,所以线粒体一定会尽全力不让自由基跑出来。但是,线粒体本身也是有DNA的,线粒体DNA的复制精度不如核DNA那么高,随着年龄的增长,线粒体累积的有害突变会越来越多,导致其工作效率逐年下降,于是自由基早晚会被泄露出来,对细胞产生伤害,衰老就是这么发生的。面对自由基的攻击,细胞当然也不会束手就擒,大自然早就进化出了一整套防御机制,就等我们去发现了。1969年,科學家们找到了第一个具有抗氧化功能的酶,能够帮助细胞抵抗自由基的攻击,这就是大名鼎鼎的超氧化物歧化酶(SOD)。后续研究显示,这种酶的活性和衰老程度密切相关,如果人为地提高SOD的活性,就能延长线虫和果蝇的寿命。
这一发现让自由基学派更加坚信自己是对的,投入了更多的精力去寻找抗氧化物质。很快他们就又发现了好几种具备抗氧化功能的蛋白酶,比如过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等,以及一些同样具有抗氧化功效的小分子化合物,包括胡萝卜素、维生素C和维生素E等。但是,在小鼠身上进行的实验却让人大失所望,所有这些抗氧化剂没有一样能够延缓小鼠的衰老速度,甚至有相当一部分实验证明过量服用抗氧化剂反而对小鼠有害。
值得深思的是,这一系列失败的科学实验并没有改变大众对于抗氧化剂的热情。由于前期铺天盖地的宣传,自由基有害论已经深入人心了,这样一种从道理上讲简直无懈可击的理论怎么可能是错误的呢?于是前文提到过的那些抗氧化剂仍然被制药厂制成了药片,贴上延缓衰老的标签,继续陈列在保健品柜台上的显要位置。为了帮助那些不喜欢吃药的人,各国媒体又都尽忠尽责地列出了抗氧化物含量较高的食物名单,像蓝莓、草莓、橘子、西蓝花和洋葱等水果蔬菜都被包装成能够延缓衰老的保健食品,获得了不俗的销量。
其实稍微懂点生物化学基础知识的人都知道,酶是蛋白质,一旦进入消化系统后就会立刻被降解,根本无法进入血液循环,因此酶制剂是不能做成口服药的,市面上卖的SOD药片都是骗人的玩意儿。维生素之类的小分子化合物倒是可以被消化系统所吸收,但其抗衰老功效却从来没有被证明过,商家不能以此为卖点欺骗消费者。当然了,水果和蔬菜中含有很多对人体有益的化合物,多吃点倒也无妨,所以科学界普遍采取了睁一只眼闭一只眼的态度,使得这股风潮持续流行了很多年。好在随着研究的深入,以及新一代科普作家们的宣传,这股抗氧化风潮在国外渐渐平息了下去。但由于信息的闭塞,至今仍然有不少国内媒体和厂家还在拿自由基说事,欺骗那些接触不到最新科技信息的中国老百姓继续购买抗氧化产品。
这个故事充分说明,任何一种科学理论,哪怕听上去多么有道理,如果没有经过严格的科学实验的检验,仍然有可能是错误的。
后续研究表明,抗氧化理论本身其实也是有漏洞的。曾经有人测量过线虫和酵母菌在饥饿状态下的新陈代谢速率,发现和正常状态没有区别,甚至还要更快一些。另外,还有人测量了不同年龄的人体细胞内的自由基数量,发现也没有太大差异,这两个实验证明自由基理论是无法解释衰老原因的。又有人对比过不同年龄的人体细胞在体外培养皿里对抗自由基的能力,发现那些从年轻人身上取下来的细胞比从老年人身上取下来的细胞要健康得多,说明两者之间的差别不是环境自由基数量的多寡,而是对自由基的耐受能力。
换句话说,自由基很可能不是衰老的原因,而是衰老的结果。幻想用抗氧化剂来对抗衰老,充其量也只是一种治标不治本的方法而已,很难奏效。更何况研究发现自由基还有其他重要用途,限制自由基的正常释放反而相当于加速了衰老,这个问题留待后文详细解释。
压力之下的应对

关于饥饿疗法还有第二个理论,这就是前文提到过的“可抛弃体细胞”理论。该理论假定新陈代谢的速率是有上限的,生命所能利用的能量同样也是有上限的,而生命最需要能量的地方有两个,一个是细胞的日常维护和更新,另一个就是繁殖下一代。根据进化论,繁殖后代是所有生命的第一要务,所以如果一切条件都很完美的话,生物肯定会把主要精力放在繁殖上。但是,如果环境条件不好,比如过热过冷、缺水少粮,那么最合理的对策就是暂时放弃繁殖的打算,把能量全部用于自身的维护,尽力先让自己活下来,等待情况有好转了再考虑繁殖不迟。
上述过程应该是由基因来控制的,前文提到过的那些能够影响线虫寿命的基因基本上都是这一类。哈佛大学教授戴维·辛克莱尔(David Sinclair)一直致力于寻找这样的基因,他相信自然条件下最常见的环境压力应该就是食物短缺,因此他把目光放在了新陈代谢的通路上。最终他找到了去乙酰化酶(Sirtuin),这是一个进化上非常保守的酶,从酵母到人类身上都有,这一点说明它很重要。研究发现这种酶很像是生物应对环境压力的总开关,一旦发现情况不对,生物会立即启动这个酶,宣布进入紧急状态。此时的细胞会大幅度提高新陈代谢效率,减少浪费,并停止细胞分裂,把工作重心转移到延年益寿上来。
辛克莱尔认为,饥饿疗法之所以有效,就是因为饥饿模拟了环境压力,诱使细胞启动了去乙酰化酶通路。如果想在细胞层面模拟这个过程,就必须从大自然中寻找到能够激活去乙酰化酶的小分子化合物。2006年,辛克莱尔宣布找到了一个候选者,这就是大名鼎鼎的白芦藜醇(Resveratrol)。这是植物在遭遇环境压力时自发分泌的一种化合物,初步研究显示它确实能激活去乙酰化酶,而且也能帮助酵母、线虫和果蝇抗衰老。
这个消息一经公布立刻引起了媒体的关注,因为白芦藜醇是红葡萄酒中的一种主要成分。葡萄酒商如获至宝,马上在广告文案中把这个故事写了进去。很多来自欧洲的人瑞们也声称,自己之所以长寿就是因为平时爱喝红酒。
但是,和上一个故事一样,当有人试图在小鼠中重复这个实验时,却遭到了失败,白芦藜醇并不能增加小鼠的寿命,也不能帮助小鼠抵抗衰老。后来又有人发现,白芦藜醇本身并不能激活去乙酰化酶,这很可能是一个实验误差。最终给白芦藜醇致命一击的是美国康涅狄格大学的印度裔教授迪帕克·达斯(Dipak Das)。此人专门研究白芦藜醇,一共发表了150篇关于这种神奇物质的论文,但后人发现其中大部分论文都存在伪造数据的嫌疑,最终全被撤稿了。
和上一个故事一样,如今国内仍然有不少人宣称白芦藜醇是长寿药。这些人要么是红酒经销商,要么是保健品生产厂家,存在严重的利益冲突,但他们搬出来为自己站台的名人都是像辛克莱尔和达斯这样的名牌大学教授,所以仍然有很多人信以为真。白芦藜醇神话虽然破灭了,但“可抛弃体细胞”理论并没有被抛弃。2009年,又有一个据说能够调节新陈代谢效率的小分子化合物被发现了,其发现过程甚至比白芦藜醇还要神奇。
这个故事要从1964年开始讲起。那一年有一群加拿大科学家乘船来到位于南太平洋正中间的复活节岛,采集了一大批土壤样本带回去研究,从中发现了一种能够抑制真菌生长的全新抗生素。因为复活节岛土语叫作Rapa Nui,因此科学家们将这种新型抗生素命名为Rapamycin,中文译名雷帕霉素。这种新型抗生素不但能杀真菌,还能抑制免疫系统的活性,因此一直被用于刚刚接受了器官移植的病人,以减少他们体内的免疫排斥反应。
1993年,雷帕霉素的靶点被找到了。这是一种蛋白激酶,具体功能不详,因此被简单地命名为“雷帕霉素的靶子”(Target of Rapamycin,简称TOR)。当TOR蛋白遇到雷帕霉素后,其活性便被抑制住了。
2001年,朗格教授在做酵母实验时忘记添加营养品了,度假归来后他发现饥饿的酵母菌反而活得更长了,这个意外事件促使他开始研究饥饿疗法的生化机制,最终他惊讶地发现关键之处就是这个TOR蛋白,它的作用相当于营养探测器,负责感知周围环境里的营养物质是否丰富,然后根据探得的信息指导酵母细胞做出相应的反应。
具体来说,当环境营养丰富时,酵母菌的TOR基因便被打开,随即触发了一系列生化反应,让酵母菌准备进行细胞分裂,繁殖后代。当环境营养不足时,TOR基因便被关闭,促使酵母菌进入“长寿”状态,即停止分裂,韬光养晦,静待环境好转。
朗格用雷帕霉素处理酵母菌,果然发现酵母菌即使在营养丰富的情况下也会进入“长寿”状态。这个结果让朗格兴奋不已,他相信自己找到了一种小分子化合物,能够特异性地抑制TOR基因,模拟饥饿疗法所产生的效果。此后进行的小鼠实验更加让人激动,雷帕霉素真的延长了小鼠的寿命,而且让小鼠变得更健康了。这是人类发现的第一种能够延长哺乳动物寿命的小分子化合物,相关论文在2009年出版的《自然》杂志上发表后立刻引发了媒体的狂欢,大家相信长寿药就快要被发明出来了。
不过,一些清醒人士指出,雷帕霉素的副作用会严重妨碍它的普及,比如它能降低免疫系统的活性,还能让某些雄性小鼠睾丸缩小,这两种副作用对于器官移植病人或者癌症患者来说不算什么大问题,但对于一个只是想要长寿的健康人来说恐怕就没那么容易接受了。
于是,很多实验室又开始寻找更好的饥饿疗法替代品,希望能减少甚至避免雷帕霉素带来的副作用。比如科恩院长自己的实验室就找到了两个潜在的化合物,一个可以模拟饥饿疗法的功效,另一个可以模拟体育锻炼的好处。这些化合物的作用机理全都是类似的,都是希望能通过模拟身体中已有的小分子化合物,“欺骗”身体相信自己是在挨饿或者正在锻炼,以此来达到抗衰老的目的。
这个“模拟大自然”的思路甚至还扩展到了其他领域,比如有几家实验室正在寻找模拟女性激素的化合物,因为他们相信女人之所以比男人活得长,是因为女性体内的某种性激素导致了这一结果,只要设法找到真正起作用的那个性激素,再想办法消除它的副作用,就有可能变成一种专门为男性顾客服务的抗衰老药。
上述实验室的思路都离不开“模拟”二字,他们希望通过模拟已经被证明有效的长寿法(比如饥饿疗法或者女性性别)来达到抗衰老的目的。与此同时,也有人另辟蹊径,试图寻找全新的抗衰老机理。
衰老细胞理论

2011年出版的《自然》杂志刊登了一篇重磅论文,主要作者是美国著名的私立医院梅奥诊所(Mayo Clinic)的伊安·范德森(Jan van Deursen)教授,他在文章中提出了一个全新的理论,认为“衰老细胞”(Senescent Cells)是导致多细胞生物衰老的罪魁祸首。
这里所说的“衰老细胞”指的是一种失去了分裂能力,但却没有死的细胞。人体内几乎所有的组织都有这样的细胞,科学家也早就知道了它们的存在,但却一直不明白它们到底有何危害。范德森教授通过基因工程的方法培育出了一种转基因小鼠,其体内的细胞被转入了一种自杀基因。一旦健康细胞变为衰老细胞,这个基因就会被打开,但这个自杀过程并不会立刻开始,必须接触某种药物后才会启动。这个巧妙的设计相当于为衰老实验找到了一个对照组,研究人员可以轻松地控制衰老细胞的数量,通过对比发现它们的危害。
研究结果显示,凡是吃了这种药物(因此杀死了所有的衰老细胞)的转基因小鼠,其衰老过程全都被显著地延缓了,这些小鼠不再患有白内障,伴随着老龄化而出现的肌肉萎缩现象也得到了很大的缓解。更有趣的是,这些小鼠的皮下脂肪层也不会因为上了年纪而变薄,这就减少了皱纹,使得它们看起来更加年轻了。
这篇论文发表后引起了轰动,因为这是一个不属于新陈代谢范畴的衰老新理论。全世界很多研究机构立即跟进,其中就包括巴克研究所的朱迪丝·坎皮西(Judith Campisi)博士。“我们实验室把研究重点放在癌症上,因为我们发现衰老细胞和癌症有着非常密切的关系。”坎皮西博士在接受专访时说,“这种衰老细胞本身是大自然进化出来防止癌症的,但它的存在反过来卻又能增加癌变的风险。”
这个看似矛盾的结论和衰老细胞的产生机理有关,坎皮西博士为我详细解释了其中的原因。众所周知,细胞内的DNA每时每刻都在发生基因突变,大部分突变都是中性的,不好不坏。但如果发生了坏的突变,导致这个细胞无法完成本职工作,它就会停止分裂,变成“衰老细胞”,防止这个坏突变进一步扩散开来。这些坏突变当中有很多都是致癌突变,所以“衰老细胞”机制最初被进化出来的一个主要目的就是防癌。
正常情况下,进入“衰老”状态的细胞都会被执行“安乐死”,即通过一种名为“细胞凋亡”(Apoptosis,也有人翻译成“细胞自杀”)的程序自动分解,转化为其他健康细胞的养料。但是,随着年龄的增长,越来越多的细胞因为各种原因没有自杀成,而是继续活了下去,导致体内衰老细胞的数量越来越多,问题就来了。衰老细胞如果只是待在那里啥事不干,顶多浪费点粮食,危害倒也不大。但是,衰老细胞有一个本能,那就是它会不断向周围环境释放化学信号,告诉大家自己出了问题,马上就要启动自杀程序了,请求组织上赶紧派人来接它的班。周围的健康细胞收到这个信号后立刻就会加速分裂,生产出新的细胞去接班。正常情况下衰老细胞很快就会自杀,新的细胞顺利地来接班,不会有问题,但如果衰老细胞没有自杀,而是越积越多,它们释放的求救信号就会越来越强烈,导致周围健康细胞加速分裂,直至失去控制,变成癌细胞,这就是老年人为什么更容易得癌症的原因之一。
除此之外,这些求救信号还会把免疫细胞召集过来进行清理,这个过程导致了炎症反应。科学家们很早就发现衰老的一个重要特征就是体内的炎症反应增多,这个现象被称为“炎症衰老”(Inflamaging)。此前大家一直不知道这是怎么回事,这下终于明白这个现象是怎么来的了。
从以上这段简介可以看出,简单地阻止细胞衰老的形成是不行的,因为这个过程是有机体为了防止癌细胞扩散而进化出来的,非常有用,所以唯一有效的办法就是等到健康细胞转化成衰老细胞后再将其清除掉。
那么,有没有办法减少衰老细胞的累积呢?坎皮西实验室在这方面做了很多工作,得出了一个有意思的结论。“我们实验室培养了一群遗传背景完全相同的克隆小鼠,它们的生活环境也完全一样,然后我们统计了这些小鼠体内的衰老细胞数量,发现个体之间差异极大,而且毫无规律可言,似乎完全是随机的。”坎皮西博士对我说,“这个结果说明衰老细胞的产生和累积很可能是随机发生的,就像很多癌症一样,纯属运气不好,因此也就很难预防。”
既然没有办法防止衰老細胞的累积,那就只能想办法将它们清除掉,英文称之为“灭衰”(Senolytic,来自衰老Senescence和杀灭-lytic这两个英文单词的组合词)。前文所述的范德森教授的那个清除实验是用转基因小鼠来完成的,人类做不到,只能另想办法。目前这个领域相当火爆,有多家实验室在激烈竞争,看谁先找到能够杀死衰老细胞的小分子化合物。坎皮西博士的实验室已经找到了几个候选者,她和一家名为“统一生科”(Unity Biotechnology)的抗衰老公司合作进行临床试验,预计几年内就会有结果了。
“对于消费者来说,灭衰药有个很大的优点,那就是一个人只要从中年开始每隔几年吃一次,把体内积累起来的衰老细胞杀死就行了,不必经常吃。”坎皮西博士说,“但是这一点对于制药公司来说可不是什么好消息,因为这种药的销量肯定会大受影响。”

不过,这还不是灭衰药所面临的最大困难。目前这种药只能以抗癌药的名义去FDA申请,不能以抗衰老药物为卖点进入药品市场,因为美国FDA并不认为衰老是一种需要治疗的疾病,因此根本就没有这个选项。
衰老到底是不是一种病?
那么,衰老到底是不是一种病呢?我此次采访了十几位该领域的专家学者,没有一个人认为衰老是一种病。大家普遍相信衰老是生命的自然过程,每个人都得经历,没人逃得掉,不像疾病,有“生病”和“健康”这两个选项。
但是,虽然衰老不是病,却不等于衰老就不应该治疗。巴克研究所所长威尔丁博士用一个比喻解释了这个问题:“我不认为衰老是一种疾病,就好像我也不认为高胆固醇本身是一种疾病一样。但是高胆固醇会极大地增加患心脏病的风险,所以我们必须找到减少胆固醇的办法。同理,我们也应该去寻找抗击衰老的办法,因为衰老是所有老年病的最大致病因素。”
威尔丁博士认为抗击衰老有两种不同的思路:一种是减少衰老的速度,延长健康寿命;另一种是逆转衰老的过程,让一部分衰老得过快的器官或者组织返老还童。他认为一个人的衰老过程从20岁以后就开始了,20~30岁之间的人之所以很难看出衰老的迹象,是因为这一阶段的身体修复机能仍然维持在很高的水平上,衰老的速度特别缓慢。如果一个人的衰老速度始终维持在20~30岁之间的水平,那么这个人可以很轻松地活到1000岁,所以只要想办法提高身体的修复机能,就能延缓衰老的速度,增加健康寿命。可惜的是,衰老的速度似乎很难延缓,这一思路在执行的过程中遇到了很多困难,至今也没有获得任何实质性的进展。
至于第二种思路,我们已经有了解决办法,这就是器官移植。但是,因为健康器官的来源问题始终难以解决,所以这个方法显然不适用于所有人。还有一个解决办法就是人造器官,但截至目前为止,除了人造髋关节和假牙之外,还没有哪个器官可以被大批量地制造出来。未来有可能造出人工心脏,因为这是个纯机械问题,但人体器官绝大部分都是化学问题,很难在工厂里制造出可靠的替代品。
近几年极为火爆的干细胞技术给人造器官领域注入了一针强心剂。其实用干细胞来制造替代器官的想法很早就有了,但干细胞不是那么容易得到的。此前科学家们认为真正的全能干细胞只能从胚胎中获取,这就是为什么有一阵子流行过保存新生儿的胎盘。但自从日本科学家山中伸弥发明了人工诱导干细胞的方法后,任何体细胞理论上都可以用这个方法诱导成全能干细胞了,这就为干细胞的应用扫清了最大的障碍。目前这项技术还未发挥出最大的潜力,原因是从干细胞到特定器官的发育过程尚未完全搞清楚。如果这项技术成熟的话,一般性的衰老将不再是个问题,人类的寿命将会大幅度提高。

但是,有一个困难很难克服,这就是神经系统的衰老。根据目前的研究结果,大脑神经细胞从生下来开始就基本固定了,不大会再更新。任何不会分裂的细胞寿命都不可能是无限的,所以一个人只要活得足够长,就一定会得老年痴呆症。这个病本质上就是神经细胞数量减少造成的,但人工补充神经细胞的做法却不可行,因为一个人一辈子积累下来的所有记忆,学习到的所有知识,以及培养成的独特人格,全都保存在这些神经细胞以及它们独特的连接方式当中,很难被替代。
也就是说,一个人的身体有可能长生不老,但精神世界很难永生。未来也许可以借助电脑技术把一个人的精神世界拷贝下来,并以这种方式实现永生,不过这就是另外一个话题了,不在本文的讨论范围之内。
结语

2015年,美国FDA批准了阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine)教授尼尔·巴齐莱(Nir Barzilai)提出的临床试验申请,这个试验的英文名称叫作TAME(Targeting Aging with Metformin),即二甲双胍的抗衰老功能。这是世界上第一个被批准的抗衰老药物临床试验,只不过正式文件上并没有写得这么直白,而是绕了一个圈子,相当于曲线救国。
正如前文所述,FDA不认为衰老是一种病,因此也就没有治疗的必要。但巴齐莱教授耍了个心眼,他争辩说,既然衰老的定义就是患病概率的增加,那么他只要看一看二甲双胍能否降低老年病的发病率就可以了。于是他找来一群已经患上其中一种老年病的病人,比如糖尿病或者高血压患者,让他们服用二甲双胍,5~7年后再来检查,看看他们在此期间患上第二种老年病的概率到底有多大,是否会比对照组有所减少。也就是说,这项试验的最终目的不是长寿,而是延长健康寿命。
巴齐莱教授为什么选择二甲双胍呢?这里面有两个原因:首先,这是一种治疗Ⅱ型糖尿病的药物,能够提高患者对胰岛素的敏感度。巴齐莱教授以前的研究课题是犹太人为什么长寿,他发现犹太人瑞的一个共同特点就是很少得糖尿病,因为他们对胰岛素更加敏感,身体利用葡萄糖的效率比普通人高很多。二甲双胍的作用和人瑞们的新陈代谢特征非常相似,也可以看作是饥饿疗法的一种药物模拟。
其次,二甲双胍是一种已经上市很久的药物,无须再做临床试验就可以用于人体了。如果这是一种全新的小分子化合物的话,光是前期的药理实验和安全性实验就要花费大笔经费,巴齐莱是出不起的。事实上,因为二甲双胍的应用范围非常广泛,世界卫生组织(WHO)很早就将其列入了基本药物名录,任何人都可以用极低的价格买到它。
和二甲双胍类似的还有阿司匹林、布洛芬(Ibuprofen)和阿卡波糖(Acarbose)等等,它们都被认为有减缓衰老的功效。也就是说,你很可能早就在吃长寿药了。

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